无菌原料药GMP洁净车间建设
对于生物制药企业而言,很多新建、改建的厂房车间及实验室都免不了要涉及到洁净区的平面及生产工艺布局,这是很多项目的重要部分之一。
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,包括无菌制剂和无菌原料药。因大部分原料药耐热性较差,所以在实际生产中非最终灭菌的无菌原料药较为常见。通常依据生产工艺的不同将非最终灭菌无菌原料药分为溶媒结晶无菌原料药、冷冻干燥无菌原料药和喷雾干燥无菌原料药等。
一、原料药生产工艺
SICOLAB在本次分享中的最终产品起始物料有2种,分别将2种物料用无水乙醇进行溶解,并将温度降低到适合结晶的温度;溶解后的A物料经两级除菌过滤后转入结晶釜,B物料经两级除菌过滤后转入高位滴加罐,缓慢的加入结晶釜。通过自动温控阀调节低温水流量控制结晶釜内温度,减小温度波动范围,并通过调节阀调整滴加流速控制晶体生成速度。结晶完成后,含有晶体的料液转入过滤洗涤干燥机,对晶体进行洗涤和真空干燥,得到干燥的粉状晶体。粉状晶体粉碎后采用管道真空输送的方式转入分装机料斗进行充分混合、分装。分装好的桶装物料经VHP传递窗传到外包装间,贴上标签,然后装纸箱转入仓库待检。
二、无菌原料药GMP洁净工程设计的洁净度级别
(1)依据药品生产质量管理规范(2010年修订)无菌药品附录,灌装前可除菌过滤的药液或产品配制工序的洁净度等级为C级,结晶、过滤、洗涤干燥、粉碎、混合、分装需要的环境洁净度等级为B级;
(2)洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物,不会污染洁净区;更衣室应当按照气锁的方式设计,使更衣的不同阶段分开,尽可能避免工作服被微粒和微生物污染;
(3)B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作;车间布局应当能够最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆差错等风险;车间内部应便于清洁、操作和维护。
三、无菌原料药GMP洁净工程的设计建设方案
(1)平面布局
由于原料药中间体的合成和原料的精制干燥过程使用了大量的有机溶剂,依据建筑设计防火规范(2018版),将本车间的火灾危险性类别划为甲类。原辅料和成品主要通过机械运输,溶剂由罐区用泵输送到车间内。在竖向布置上,合成区域为单层设计,层高12m,设计两层钢平台。高位槽和换热位于6.5m层钢平台上,反应釜位于4.00m层钢平台上,离心机、母液罐及溶剂回收罐放置在地面上。左侧精烘包区域一层为净化区,便于人员进入和物料的运输。在二层放置空调间、制水间、空压间、制氮间等辅助功能间。
3.1清洗辅助区:生产环境洁净等级为C级,该区域包括人员更衣、洗衣间、清洗灭菌间、器具存放、消毒液配制、中控室和洁具等。
3.2溶解间:生产环境洁净等级为C级,火灾危险性分类为甲类。
3.3精制间和干燥间:生产环境洁净等级为B级,火灾危险性分类为甲类。甲类区域通过防爆墙和防爆门斗与其他区域分开,避免发生危险时影响其他区域,甲类区域空调采用全排风模式。
分装区:生产环境洁净等级为B级,该区域包括人员更衣、分装间和无菌接受间等。
(2)人员流向设计
更衣房间设计须结合更衣顺序、洗手顺序、空气洁净等级和气流组织以及合理的压差梯度和监控等达到净化更衣的目的,需要根据生产人员的数量设计相适应更衣间大小;对无菌更衣间的设计我国GMP提出了明确的要求,更衣室应当按照气锁的方式设计,使更衣的不同阶段分开,尽可能避免工作服被微粒和微生物污染,更衣室应设计足够的换气次数,而且更衣室后段的静态洁净级别应与其相应的洁净区的级别相同,气锁两侧的门应设计成不能同时打开,可采用互锁系统避免门的同时打开。
(3)物料流向设计
物料在C级区经过一步成盐反应并分离、干燥后,转入另一溶解釜,和溶解好的另一种物料分别通过两级除菌过滤后转入B级区进行结晶、干燥,整条生产线布置成L型。物料从南侧进入车间后,通过清外包、气锁通道,进入C级净化区。在负压称量罩内称量好的物料,转运到C级溶解间投入溶解釜,加入无水乙醇溶解。充分溶解的物料经过混合成盐反应后,转入三合一干燥机进行干燥。干燥完的物料称量打包后待用。将上一步干燥的物料和另一物料分别投入溶解釜,加入无水乙醇溶解。经过充分溶解的物料分别经过粗过滤和无菌过滤后,转入B级区结晶釜进行降温结晶。再将结晶釜内的物料转入三合一干燥机中干燥。干燥的物料粉碎后通过负压转料输送到分装机进行分装。分装好的铝桶传到外包装间,然后经过贴标、装箱后运至仓库待检。物料的二次溶解、结晶、干燥及分装在设计上采用了全密闭无菌操作,避免了人员及环境对药品质量的影响,满足规范操作要求。
(4)清洗区
清洗区设计为单独的净化区,洁净级别为C级。在设计中衣物清洗、工器具清洗分开设置,工器具清洗后采用湿热灭菌传入B级区。铝桶采用高温干热灭菌除热源,灭菌后的铝桶在A级层流保护下转运到层流车上,用层流车转运至分装机进行分装。单独设计了消毒液配制间,用注射用水配制成一定浓度的消毒液,经除菌过滤后转入B级区消毒液接收间,用于设备、地面和墙面的消毒。B级区的人员在工作的过程中不可避免会污染药物粉末,所以衣物的流向采用单向流设计。在B级人员退更间设置传递窗,脱下来的衣物通过传递窗直接传到洗衣间。清洗干净的衣物在A级层流保护下打包,通过灭菌柜灭菌后再传入B级区。避免了生产过程中产生的污染物对净化更衣环境产生不利的影响,同时也避免了生产过程中产生的污染物通过更衣通道带出生产区。
四、主要设备
溶解釜、结晶釜、三合一干燥机、无菌分装机、干热灭菌柜、工器具灭菌柜、衣物灭菌柜
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